Evo 2 и AlphaGenome не объяснят геном, считает Quanta

Статья Quanta Magazine, републикованная Wired, оспаривает привычный образ ДНК как чертежа, кода или компьютерной программы. С тех пор как в 1950-х расшифровали структуру ДНК, многие биологи видели в ней секрет жизни, но, по словам статьи, ничего подобного пока не найдено. Международный проект «Геном человека» (1990-2003) почти полностью определил последовательность из примерно 3 миллиардов химических «букв» ДНК, однако это мало помогло: настоящих генов, то есть участков, кодирующих информацию, в геноме едва 2 процента.

Поэтому, как говорится в тексте, понять геном уже не значит выяснить, что делает каждый ген. Сложнее вопрос о том, как гены используются, то есть регулируются. Включая и выключая наборы генов, клетки разных типов создаются из одного и того же материала, а кроме того клетки постоянно перенастраивают гены в ответ на сигналы соседей и окружения. Процессы регуляции оказываются настолько сложными, что некоторые биологи сомневаются, по силам ли полное понимание «нашим скромным умам».

Часть исследователей надеется переложить анализ на ИИ. Геномные «фундаментальные модели» (foundation models), такие как Evo 2, Genos и AlphaGenome от Google DeepMind, обучают на огромных объёмах геномных данных; биологи используют их, чтобы предсказывать, как различия в последовательности ДНК влияют на биологические процессы и признаки целого организма, включая риск болезней. Эти алгоритмы не вникают в сложную регуляцию: предполагается, что всё это «растворяется» в обучении, где модель выводит корреляции из уже известных случаев. Вывод автора: подход, вероятно, будет полезен, но тем, кто хочет настоящего понимания работы генома и жизни, вычислительного чёрного ящика никогда не хватит; к тому же геном может не поддаться простой схеме «вход, выход», которую такие модели по сути предполагают.

Дальше статья показывает, почему схема не работает. Геном, результат около 4 миллиардов лет эволюции, и он не похож на то, что придумали бы за чертёжной доской, говорит биолог Карен Аделман (Karen Adelman), изучающая регуляцию генов в Гарвардской медицинской школе. Классическая картина остаётся верной: в геноме около 20 000 генов длиной от пары десятков до почти 3 миллионов «букв», фермент полимераза копирует ген в мРНК (транскрипция), рибосома строит по ней белок (трансляция). Но, по словам Аделман, гены, вероятно, не самая интересная часть генома.

О регуляции и роли некодирующей ДНК известно с 1960-х, но долго её изучали на бактериях, где принципы просты. У сложных организмов всё иначе. Транскрипцию запускают транскрипционные факторы, своего рода «операционные менеджеры» регуляции. У человека они не имеют строгих предпочтений к местам связывания на ДНК, работают парами и группами, а эффект зависит от контекста: в одном типе клеток ген включается, в другом подавляется. У бактерий логика регуляции обычно «ИЛИ», у человека скорее «И»: учитывается много сигналов сразу, а «ручки» настраиваются плавно, а не просто «вкл/выкл». «Это часть красоты», говорит Аделман.

Транскрипционные факторы связываются с энхансерами (усилителями), которые считаются решающим влиянием на транскрипцию. Энхансеров в геноме сотни тысяч, возможно миллионы, то есть больше, чем генов; каждый ген может зависеть от многих энхансеров, а каждый энхансер, влиять на несколько генов. Венди Бикмор (Wendy Bickmore), геномный биолог из Эдинбургского университета, называет позорным то, что спустя 25 лет после проекта «Геном человека» неизвестно, где находятся все энхансеры, не говоря о том, что они делают и какими генами управляют. Большинству энхансеров для активации нужен «коктейль» из нескольких факторов, отчего возникает точная специфичность: нужная комбинация есть лишь в конкретной клетке в конкретный момент.

Некоторые энхансеры расположены в миллионах нуклеотидов от гена, и это, по словам Бикмор, «кажется безумием»: как информация попадает туда, куда нужно, остаётся в основном без ответа. Часть ответа, петли хроматина, которые создаёт белковый мотор когезин. Но собранные вместе компоненты не образуют молекулярную машину, а формируют рыхлый плотный «комок» (конденсат) со слабыми, мимолётными и неизбирательными взаимодействиями. Эти центры очень подвижны и различаются от клетки к клетке: даже у внешне одинаковых клеток, скажем двух клеток кожи, регуляторный аппарат в каждый момент работает чуть по-разному.

На транскрипцию влияет и форма хроматина. Вне деления клетки он распутан в клубок: плотно упакованный гетерохроматин малодоступен для транскрипционных факторов и обычно «молчит», рыхлый эухроматин доступен. «Мы перестали думать о геноме как о линейном куске ДНК-кода», говорит Бикмор, называя трёхмерную динамическую укладку неотъемлемой частью регуляции. Хроматин собирается в топологически ассоциированные домены (TAD), внутри которых гены, по-видимому, регулируются согласованно, группами. Форму хроматина меняют и эпигенетические метки, химические модификации гистонов или самой ДНК; они копируются при делении клетки. Существует ли в действительности «эпигенетический код», далеко не ясно. Наконец, есть и посттранскрипционная регуляция, определяющая, станет ли мРНК белком и каким именно; на этом месте доступный текст обрывается.

Ключевые факты

• Геном человека, по Quanta, не чертёж и не алгоритм: в нём едва 2 процента настоящих генов, а главная сложность, регуляция генов, то есть когда и где они включаются.
• Энхансеров (усилителей транскрипции) сотни тысяч, возможно миллионы, больше, чем около 20 000 генов; часть из них находится в миллионах нуклеотидов от своего гена и работает через петли хроматина.
• Геномные нейросети Evo 2, Genos и AlphaGenome от Google DeepMind обучаются на больших данных и предсказывают влияние различий в ДНК, не моделируя саму регуляцию.
• Вывод статьи: такой подход, вероятно, будет полезен, но «чёрный ящик» не даст настоящего понимания генома, а сам геном может не вписываться в простую схему «вход, выход».
• По словам Венди Бикмор, через 25 лет после проекта «Геном человека» неизвестно, где находятся все энхансеры, что они делают и какими генами управляют.

Почему это важно

Материал напоминает, что рост геномных нейросетей не отменяет нерешённых вопросов самой биологии. По Quanta, понять геном, значит разобраться в регуляции генов: энхансерах, транскрипционных факторах, петлях и укладке хроматина, эпигенетических метках. Эти процессы настолько сложны, что часть биологов надеется на ИИ, а автор статьи возражает: предсказательная сила модели и понимание механизма, разные вещи.

Кому это важно

Читателям, следящим за применением ИИ в биологии и медицине: моделями Evo 2, Genos и AlphaGenome, которые предсказывают влияние различий в ДНК на признаки организма, включая риск болезней. Также материал полезен тем, кто хочет понять, почему расшифровка генома не дала ожидавшегося «ключа к жизни».

Как это применить

Практических инструкций в статье нет: это обзорный лонгрид, а не релиз или инструмент. Полезный вывод для читателя, относиться к предсказаниям геномных моделей как к потенциально полезным корреляциям, выведенным из известных случаев, а не как к объяснению механизма.

Можно ли доверять

Это републикация материала Quanta Magazine на сайте Wired, поэтому оригинал редакционный и популярный. Центральный тезис о границах ИИ, вывод самого автора статьи, а не интервьюируемых: Аделман и Бикмор говорят о регуляции генов и энхансерах, а не о конкретных моделях. Цифр о качестве Evo 2, Genos и AlphaGenome в тексте нет, разработчики моделей не цитируются. Часть оценок в источнике осторожна («считаются», «по-видимому», «могут»), и мы сохраняем эту осторожность. Доступный текст обрывается на разделе о посттранскрипционной регуляции, так что заключительная часть статьи не учтена.

Риски и подводные камни

Не стоит читать статью как заявление, что ИИ-модели бесполезны: в ней прямо сказано, что подход «вероятно, будет полезен». Спорным остаётся и то, насколько геном «не поддаётся» схеме «вход, выход»: в тексте это сформулировано с оговоркой «может не поддаться». Кроме того, многие утверждения о регуляции (роль энхансеров, существование «эпигенетического кода», согласованная регуляция внутри TAD) описаны как неполностью выясненные.

«Мы перестали думать о геноме как о линейном куске ДНК-кода.»

— Венди Бикмор, геномный биолог Эдинбургского университета