DeepMind выпустила AlphaGenome Atlas, карту около 9 млрд вариантов ДНК

Google DeepMind представила AlphaGenome Atlas, открытую платформу с уже готовыми предсказаниями молекулярного эффекта примерно для 9 миллиардов возможных точечных вариантов (замен одной «буквы» ДНК) в геноме человека. Это, по словам компании, самый полный на сегодня каталог того, как генетические варианты влияют на биологию на молекулярном уровне. Датасет занимает 1 петабайт, более чем в 30 раз больше базы данных AlphaFold, которую DeepMind расширила в 2022 году: тогда число доступных структур белков выросло с примерно 190 тысяч экспериментально подтверждённых до более чем 200 миллионов предсказанных, охватив практически все каталогизированные белки, известные науке.

В основе Atlas, модель AlphaGenome, которая и раньше предсказывала эффект отдельных вариантов и уже применялась в исследованиях. Новизна релиза не в самой модели, а в том, что DeepMind заранее прогнала её по всему геному и выложила результат в виде готовой базы: тысячи предсказаний молекулярного эффекта для каждого варианта, охватывающих сотни типов клеток и тканей человека и мыши, плюс каталог из более чем 2500 повторяющихся последовательностей ДНК, «слов» генома, с указанием их расположения. Вместе с Atlas DeepMind выпустила новый сводный показатель AlphaGenome Variant Impact, или AVI (буквально «оценка влияния варианта»): он объединяет AlphaGenome с AlphaMissense, моделью DeepMind для оценки вариантов, меняющих белок, в одно число и работает как для 2% генома, кодирующих белки, так и для остальных 98% некодирующей части, которая регулирует активность генов и, по данным DeepMind, содержит большинство вариантов, связанных с признаками. Каждый балл AVI сопровождается разбором, какой именно биологический процесс, например, сплайсинг РНК или экспрессия гена, предсказание считает наиболее нарушенным. По собственным тестам DeepMind, AVI показывает лучшие в своём классе результаты на многих бенчмарках патогенности вариантов и редких заболеваний; конкретных цифр бенчмарков и формулы, по которой AVI объединяет две модели, в самом блоге нет, они приведены в статье, на которую блог ссылается.

Первое применение, поиск причин редких заболеваний. Вместе с консорциумом GREGoR исследователи Broad Institute Лора Ковилл и Энн О'Доннелл-Лурия использовали AVI, чтобы заново расставить приоритеты среди вариантов-кандидатов, которые предыдущий анализ пропустил. Так нашёлся вариант в гене DNM1, тесно связанном с эпилептической энцефалопатией: предсказания AlphaGenome показали, что вариант создаёт неверный сайт сплайсинга, ошибку в генетической инструкции клетки, из-за которой образующийся белок аномально удлиняется. Лабораторные эксперименты подтвердили это предсказание и заодно нашли рядом другие варианты со сходным эффектом; текст DeepMind не уточняет, опубликована ли эта конкретная находка отдельно и прошла ли она рецензирование.

Второе применение, популяционная генетика. Гарет Хоукс, исследователь Medical Research Council в Университете Эксетера, применил Atlas к данным полного генома более чем 54 000 участников UK Biobank. Сгруппировав редкие варианты по предсказанному молекулярному эффекту, он нашёл на 22% больше некодирующих генетических ассоциаций, чем без такой группировки, раньше эти сигналы тонули в статистическом шуме; метод расчёта этой цифры в самом блоге не раскрыт, но описан в статье, на которую тот ссылается. Так Хоукс нашёл регуляторные варианты, влияющие на количество в организме белков PLA2G7 (связан со старением) и EGLN1 (жизненно важный клеточный датчик кислорода). Затем он проверил сотни миллионов некодирующих вариантов UK Biobank на связь с индексом массы тела и, сосредоточившись на 1% вариантов, которые Atlas считает наиболее значимыми, выделил 19 генетических областей, они, как рассчитывает DeepMind, могут помочь направить следующий этап прицельных исследований этого признака.

Третье применение, фундаментальная молекулярная биология: Джулия Цайтлингер и Мелани Вайлерт из Stowers Institute for Medical Research с помощью каталога мотивов Atlas разделили факторы транскрипции (белки, включающие и выключающие гены) на те, что только меняют доступность ДНК, и те, что способны и включать, и выключать гены.

AlphaGenome Atlas открыт уже сегодня и бесплатен для некоммерческого и академического использования, через веб-портал, через AlphaGenome API или как навык внутри Google Antigravity. Сама базовая модель AlphaGenome при этом давно доступна отдельно: для науки, на GitHub и через тот же API, для бизнеса, через Model Garden в Google Cloud. Коммерческий доступ к самому Atlas на Google Cloud DeepMind обещает открыть «в ближайшее время», но пока не запустил. Компания называет нынешнюю версию Atlas отправной точкой, а не итогом: по мере того как модели вроде AlphaGenome становятся точнее, карты генома, как ожидает DeepMind, будут пополняться и уточняться, а ресурсы Atlas уже можно встраивать в более широкие агентные системы, включая Google Antigravity. Технические детали AVI и Atlas описаны в отдельной научной статье, на которую ссылается блог DeepMind словами detailed in our paper; сам блог не называет статью по имени и не проставляет дату публикации, но ссылка на PDF в тексте есть, а внутри статьи авторы разделены на ведущих, участвующих и руководящих.

Ключевые факты

AlphaGenome Atlas, бесплатный веб-портал, API и датасет объёмом 1 петабайт с готовыми предсказаниями молекулярного эффекта примерно для 9 миллиардов возможных точечных вариантов ДНК в геноме человека; это более чем в 30 раз больше базы AlphaFold.
Новый показатель AVI (AlphaGenome Variant Impact) объединяет модели AlphaGenome и AlphaMissense в один балл и ранжирует варианты и в 2% кодирующей, и в 98% некодирующей части генома.
С консорциумом GREGoR исследователи Broad Institute Лора Ковилл и Энн О'Доннелл-Лурия с помощью AVI нашли вариант в гене DNM1, связанный с эпилептической энцефалопатией, и подтвердили находку лабораторными экспериментами.
Гарет Хоукс (Университет Эксетера) применил Atlas к данным более чем 54 000 участников UK Biobank: нашёл на 22% больше некодирующих генетических ассоциаций и выделил 19 областей генома, связанных с индексом массы тела.
Доступ бесплатен уже сегодня для академического и некоммерческого использования через портал, API и Google Antigravity; коммерческий доступ через Google Cloud DeepMind обещает открыть позже.

Почему это важно

До сих пор AlphaGenome предсказывала эффект отдельного варианта ДНК по запросу, каждый такой расчёт исследователь делал сам. AlphaGenome Atlas переворачивает это: DeepMind заранее прогнала модель по всем примерно 9 миллиардам возможных точечных вариантов генома человека и выложила готовый результат, так же, как компания уже поступила с AlphaFold, когда в 2022 году база данных выросла со 190 тысяч экспериментальных структур белков до более 200 миллионов предсказанных и стала важнейшим ресурсом, который двигал открытия в науках о жизни. Atlas больше той базы более чем в 30 раз по объёму данных (1 петабайт) и даёт единую готовую карту того, как устроены не только 2% генома, кодирующие белки, но и остальные 98%, некодирующая часть, которая управляет работой генов и, по данным DeepMind, содержит большинство вариантов, связанных с признаками человека.

Кому это важно

В первую очередь, учёным, которые ищут причины редких генетических заболеваний: именно так Atlas помог Broad Institute найти вариант в гене DNM1. Второй адресат, исследователи популяционной генетики, которые ищут связь между генами и распространёнными признаками на больших выборках вроде UK Biobank: этим путём Гарет Хоукс нашёл 19 областей генома, связанных с индексом массы тела. Третий, специалисты по молекулярной биологии, изучающие регуляцию генов через мотивы ДНК и факторы транскрипции, как в работе Stowers Institute for Medical Research. Доступ пока бесплатен только для академического и некоммерческого использования, фармацевтическим и биотех-компаниям, которым нужен Atlas в коммерческих проектах, придётся дождаться версии для Google Cloud.

Как это применить

AlphaGenome Atlas открыт сегодня и бесплатен для некоммерческого и академического использования, через веб-портал, через AlphaGenome API или как навык внутри Google Antigravity. Базовая модель AlphaGenome при этом уже давно доступна отдельно: для науки, на GitHub и через тот же API, для бизнеса, через Model Garden в Google Cloud. Сам Atlas для коммерческого использования на Google Cloud DeepMind обещает открыть «в ближайшее время», но пока такой доступ не запущен. Практическая схема, которую описывает DeepMind: сначала отсортировать интересующие варианты по единому баллу AVI, который годится и для кодирующей, и для некодирующей части генома, а затем для отобранных вариантов открыть разбор вклада признаков, какой именно биологический процесс, например сплайсинг РНК или экспрессия гена, предсказание считает нарушенным.

Можно ли доверять

Источник, официальный блог Google DeepMind: компания рассказывает о собственном продукте и приводит только выгодные ей факты. Утверждение, что AVI показывает «лучшие в своём классе» результаты, опирается на внутреннее тестирование DeepMind, в самом блоге нет ни конкретных цифр бенчмарков, ни формулы, по которой AVI объединяет AlphaGenome и AlphaMissense в одно число, то и другое приведено в статье, на которую блог ссылается. При этом одна из историй, находка варианта в гене DNM1, подкреплена не только предсказанием модели, но и лабораторными экспериментами, которые подтвердили эффект; правда, текст не говорит, опубликована ли эта конкретная находка отдельно и прошла ли она рецензирование. Технические детали AVI и Atlas описаны в отдельной научной статье; в тексте нет ни её названия, ни даты, но ссылка на неё есть, слова detailed in our paper ведут на PDF, просто её потерял парсер при извлечении текста, а в самой статье авторы разделены на ведущих, участвующих и руководящих. Истории про UK Biobank и мотивы транскрипции переданы так, как их описал сам DeepMind, а не по независимым публикациям исследовательских групп.

Риски и подводные камни

Предсказания Atlas, это выход модели, а не доказанный факт: то, что ген DNM1 «тесно связан» с эпилептической энцефалопатией, а PLA2G7, просто «связан» со старением, в тексте дано как справка о самих генах, а не как вывод модели; для конкретного варианта, как показал случай DNM1, всё равно нужна лабораторная проверка. Метод, которым Хоукс получил цифру «на 22% больше ассоциаций», в самом блоге не раскрыт, он описан в статье, на которую тот ссылается. Бесплатный доступ ограничен некоммерческим и академическим использованием: компаниям, которым Atlas нужен в коммерческих проектах, придётся ждать выхода версии для Google Cloud, а срок DeepMind не называет. Наконец, сама компания называет нынешнюю версию карты генома отправной точкой, а не итогом, то есть часть сегодняшних предсказаний обещают пересчитать по мере того, как улучшатся лежащие в основе модели.